再也不怕你“心碎”：全新的细胞技术修复受损心脏

小象

再也不怕你“心碎”：全新的细胞技术修复受损心脏



再程序化的干细胞可能可以用来再造损伤的心脏。

每隔几秒钟就在某地有某个人心脏病发作，其中很多是致命的。心脏病发作时，心脏会重塑自身，在受伤部位周围扩张以进行补偿，但这些修复很少有效。如果心脏病没有要你的命的话，其后的心脏衰竭会要你的命。
“不管有多少其它的临床干预可选择，进行心脏移植是唯一真正的解决方案。”牛津大学再生医学教授Paul Riley说，“问题是缺乏心脏捐赠人。”
移植有它们自身的问题：成功的手术要求病人终生服用有毒的抑制免疫机制的药品 ，其后的寿命通常不会超过20年。
从全球几组科学家的实验室内慢慢显出苗头的解决办法是如何重建受伤的心脏。他们首选武器是重新程序化过的干细胞。
这些研究者们没有采用那种传统方法，这些传统方法是在过去10多年中你也许读过的关于干细胞的希望----即干细胞可能用来建造成批的功能组织(心脏或脑或其它部位)，再将这些功能组织移植到身体受伤的部位。相反，这些科学家们正在试图弄明白是什么化学或遗传机制将某种东西转化成了心脏细胞或肌肉细胞。利用这种信息，他们希望能随心所欲地程序化细胞，帮助身体进行修复。
几年前还没人认为是可行的科技现在迎来了一个激动人心的时刻。2007年Shinya Yamanaka证明利用几个化学因子将成熟的表皮细胞转化成胚胎状的干细胞是可行的，这种干细胞被称作诱导性多功能干细胞(iPSCs)。他的技术根本上推进了干细胞生物学，也扫平了因使用胚胎干细胞伦理异议而产生的多年积障。10月份他因此获利了诺贝尔生理学或医学奖。研究人员已经将此更推进一步------直接将成熟细胞不经过干细胞阶段转化成另外一种细胞。
在牛津大学，Riley差不多用了一年的时间来建立一个250万英镑的实验室，来研究心脏细胞如何进行自身修复。去年Riley出现在报纸头条新闻中，因为他在《自然》期刊上发表了一篇高质量的论文，论文中他证明了一种修复老鼠心脏病发作时损伤细胞方法，现在的想法就是把他前期工作的规模范围进一步扩大。具体地说，就是将心脏外面叫心外膜一层细胞中时钟回拔，让它们认为它们又成了胚胎状态，因而能重新开始它们的修复能力。
在胚胎发育过程中，心外膜转变成了在心脏及周围血管中可见的多种类型细胞。胎儿出生后，这层细胞就失去这种转变能力。Riley的团队发现将心外膜浸渍在beta-4胸腺素蛋白中之后，一度休眠的细胞层又能够产生新的有功能的心脏细胞。总体上讲，与未经过治疗的老鼠相比，这一治疗在一个月后将老鼠心脏泵血能力提高25%。
Riley说，通过移植来找到替代受损细胞的方法，这一十多年来的主流研究概念已经显出不足。科学家们已经试过从不同部位如骨髓、肌肉和脂肪中提取的各种成年干细胞，将它们转变成心脏细胞后移植到动物体内，这些在一开始表现出良好效果。
但这些研究成果不能在人类身上同样成功地重复。“在人类临床实验阶段，根据对骨髓转化细胞的分析，实际提高仅仅3%。”他说，“这在临床上都很难觉察到，很不幸的是，这不足以对你整个生活质量带来实质性改变。”
最初从鼠类实验中得出的印象是移植的细胞会转变成肌肉细胞，从而改善受伤区域。但Riley说现在已经放弃了这种概念。“如果真的起到作用的话，它们的作用也只是让心脏在受伤后支撑下去，而不是必要地提供长期性再生。”


再程序化研究人员们要做就是，发现让一个细胞(比如说，表皮细胞或一小片疤痕组织)认为它还在子宫内化学因子，这样它就能打开或关闭某些基因，变成新的心脏细胞，从而能避免大规模的细胞移植。你所需要做的事就是找到正确的浸渍药物，被浸渍的细胞它们自己会做所有需要的修复工作。
这研究方法需要对胚胎发育过程及自然界是如何仅仅从一个精细胞和一个卵细胞来生成所有体内各种细胞有很好的理解。细胞的再生能力在刚刚出生时还没怎么停止，比如弄伤一只一天大的老鼠心脏，它能完全再生。出生一周后弄伤它，心脏上会有疤痕。“七天之内，它从完全可修复变成常见成年伤口愈合模式。”，Riley说，“我们想了解这段时间发生了什么。”
很多科学家相信再生组织的秘密在于理解如何逆转老化过程。三番市的加利佛尼亚大学Saul Villeda在最近于新奥尔良的神经学科年会中提交的论文中显示幼年老鼠血液逆转了大龄老鼠体内老化过程。大龄老鼠大脑内干细胞数量增多，脑细胞间的联系也提高了20%。
虽然他的论文尚未在同行们评阅的期刊上发表，Villeda推测幼年老鼠血液可能在大龄老鼠体内通过提高某种化学因子水平而起作用，这种化学因子会随着动物老化而减少。提高这些因子的水平，他说，你就能突然得回与这些可塑性、学习及记忆相关的基因。
在加利佛尼亚Gladstone研究所Deepak Srivastava教授已经运用一套化学因子在活体内将老鼠心脏成疤细胞转化成心脏律动细胞。他的研究成果发表在去年的《自然》杂志上。
“我们已经重新部署了这些细胞内自然本身的工具包，将心脏中非肌肉细胞转化成了新的肌肉细胞。心脏中过半的细胞不是肌肉细胞，而是一种称作纤维原细胞的构件细胞，它是用来支持肌肉的。”他说，“我们有个理念就是“愚弄”这些细胞，让它们认为应该变成细胞，那样我们在那器官内部就有一大堆早已存在的细胞，能够听众召唤从内部再生心脏。“
他将三种药品----Gata4, Mef2c和Tbx5，统称为GMT，注射进心脏受损区域，一个月之内，那些通常最后形成疤痕组织的非律动细胞变成了活动的心脏细胞，而且与周边细胞融合到一起。“这些化学因子被纤维原细胞和大量的非肌肉细胞吸收，它们启动了整个基因组的细胞程序转化，这样就开始激活数以千计的肌肉细胞特异性基因，关闭了纤维原细胞基因。”
Srivastava在Gladstone研究所领导心血管细胞和干细胞研究，Yamanaka就是在该研究所完成了他获利诺贝尔奖的研究工作。Srivastava的直接再程序化技术将Yamanaka的工作向前推进一步，因为它容许科学家们将一种类型的细胞转化成另一种，而不用在中间经过干细胞阶段，这样就降低了将来的治疗技术会导致癌症的风险。
这一方法到现在为止仅在培养皿中已经证实对血细胞、肝细胞和脑细胞有效。“最终，当我们对每种类型的细胞有足够了解的时候，我们就有可能通过这种直接再程序化技术制造体内的大多数细胞。”他说。
对这些科学家们来说，从那些专攻心脏的如Riley到研究细胞类型的如Strivastava，难题是如何确定并分类细胞发育不同阶段的数以千计的化学因子，这对细胞从一个类型转化到另外一个类型是关键。Riley的团队与牛津BHF心血管目标发现研究中心的Shoumo Bhattacharya一道，在实验室中对数以千计的小分子进行筛选，这些小分子共同或单独地预告活体心脏内某种细胞活动。

与此同时，Gladstone研究小组已经就他们的直接再程序化技术开始在猪体内进行人类临床的前期测试试验。“我们正在将以前做过的心脏试验拿到猪的心脏上进行试验，这是因为猪的心脏和人类心脏在大小和生理学都非常相似。如果在猪身上能成功且安全的话，我们就可以在人体上进行临床测试了。”Srivastava说。
他也没有完全放弃对运用胚胎干细胞发育来的肌肉细胞进行细胞移植的研究，但他知道哪个方法会使治疗更简单。“我们对两种方法同时对比测试，如果两种都有效的话，我想直接再程序化技术还是远远容易得多。”他说。
Yamanaka五年前发现的这一直接再程序化技术的相对简单性至今还让他惊叹不已。“这太不同凡响啦，”他说，“我们从来没想到过是这样的。”


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希望技术早日成熟

xiaokeyu