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发表于 2018-2-17 21:43
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本帖最后由 xueshuyz 于 2018-2-17 22:05 编辑
当代体外诊断的技术特征与演化趋势
2017-8-21 | 编辑: 小桔灯网 | 查看: 791 | 评论: 0
摘要 : 摘要：体外诊断技术的发展经历了从经典手工、作坊式设备，到标准化、智能化、自动化管理的全过程。体外诊断在学科理念上也从“医学检验”到“检验医学”发生着重大转变，并为临床提供重要的病理、生理信息，是患者诊 ...
摘要：体外诊断技术的发展经历了从经典手工、作坊式设备，到标准化、智能化、自动化管理的全过程。体外诊断在学科理念上也从“医学检验”到“检验医学”发生着重大转变，并为临床提供重要的病理、生理信息，是患者诊疗过程中的主要组成部分。论文通过梳理当代体外诊断（IVD）技术特征和演化趋势，从体外诊断的兴起和发展，分子诊断、精准医疗和POCT即时诊断的演变，产业的全球监管这几个方面，阐明体外诊断发展与应用的全过程及其价值，并对体外诊断前景分析展望。
关键词：体外诊断，历史视角，演变历程
中图分类号：Ｒ-09,Ｒ44 文献标识码：Ａ
文章编号：1002-0772(2017)07-0094-04
近年来,各国对包括体外诊断在内的生物高新技术一直持鼓励、支持的态度，这有助于体外诊断行业的快速增长。但就体外诊断所涉及的科技史研究相对匮乏，大多数著作主要围绕某个技术概念展开相关研究。如英国生物学家李约瑟的《中国科学技术史》第六卷“生物学及相关技术”中论述了中国古代科学技术辉煌成就及对世界文明的伟大贡献[1]，但对于检验学所可获得的内容只限于免疫学的起源。中国学者在生物技术研究相关文章中对体外诊断的科技史有所涉及，比如首都师范大学生物系陈光在2003年的《生物技术通报》第9期中介绍了“单克隆抗体技术历史与发展”[2]；在2010年《生物技术通报》第8期中，重庆邮电大学的生物信息学院解增言发表了“DNA测序技术的发展历史与最新进展”[3]；2015年中国检验医学专家丛玉隆教授在《中华医学杂志》的一篇“回顾30年学科变化展望检验医学发展趋势”[4]，记录了中国检验医学30年来的发展历程，并剖析对于学科建设步伐存在的问题。
论文拟从整体视角对体外诊断发展进程中关键要素的变迁和展望进行阐述，梳理其脉络并发现价值所在，有助于了解当代体外诊断技术与政策的走向与趋势，很好补充和丰富当代科学技术史的内容。下面就体外诊断中技术特征和演化趋势进行阐述。
1. 体外诊断的发展回顾
1.1 体外诊断的定义和分类
IVD（In Vitro Diagnostics），中文译为体外诊断。从广义上讲，是指在人体之外，通过对人体的样品（血液、体液、组织等）进行检测而获取临床诊断信息的产品和服务。从狭义上讲，体外诊断产业主要指体外诊断相关产品，主要包括体外诊断试剂及体外诊断仪器设备或系统。根据国家食品药品监督管理总局（CFDA）的《医疗器械分类目录》标准，体外诊断归属于6840临床检验分析仪器类[5]。
体外诊断主要分为以下细分领域：血液与体液诊断、生化诊断，免疫诊断、微生物诊断、分子诊断和即时诊断产品（POCT）等。其中生化、免疫、分子诊断为我国体外诊断主要的三大类品种。
1.2 体外诊断的历史变迁梳理
回顾历史，体外诊断技术是由医学检验发展而来。医学检验是一门古老的学科。远在公元前430年，希腊医生希波克拉底（Hippocrates）就用感官直视法（色、嗅、味等）对尿液进行观察，以辅助有关疾病的诊断，开拓了人类历史上最早和最原始的医学检验方法。公元1300年，尿检在欧洲普及。公元1500年，内科医生开始使用尿液颜色比对图进行直观尿液分析。1590年荷兰显微镜学家、微生物学家安东尼·列文虎克(Antony vanLeeuwenhoek)利用自制的显微镜首次发现了微生物，观察到肌纤维和微血管中血流，并于1684年出版了世界上第一本利用显微镜绘制出的细菌绘图。从此，以形态学检查为主的实验活动已渐渐成型，医学实验的基础逐步奠定。
受限于体外诊断技术的发展与应用，真正在临床上能够发挥重要作用的实验室检查是从当代的体外诊断技术革命开始。经过不到百年的发展，体外诊断技术已经取得了令人瞩目的成绩。当代体外诊断的发展伴随生物化学、免疫学、分子生物学等领域的发展而发展，从早期的实验室研究到现在家庭保健POCT的应用，从单纯的形态细胞学观察和描述到今天分子诊断和精准医疗的崛起，从基础研发走向产业的全球监管的历程。
其中最具有开创性的技术要追溯到1950年美国纽约退伍军人管理局医院的所罗门·伯森(Famine S. Berson) 和罗莎林·雅洛(R.S.Yalow)发明了放射免疫分析法（RIA）开始，他们成为了当代免疫学的发展和免疫技术的奠基人。1959年R.S.Yalow和FamineS. Berson最先发表了内源性血浆胰岛素的测定[6]。为此，罗莎林·雅洛独占了1977年诺贝尔医学奖的一半，以表彰她建立肽类激素的放射免疫分析技术。在之后的半个世纪，这种方法在临床上检验各种激素、肿瘤标志物、药物浓度等方面有广泛的应用，并首先用于糖尿病人血浆中胰岛素含量的测定。
放射免疫分析（RIA）在70年代末达到高峰并开始衰落和取代，是因为另外一项更简洁、更安全的技术出现和快速发展，这就是始现于70年代初期的酶联免疫技术ELISA(Enzyme-linkedimmunosorbent assays), 它采用抗原与抗体的特异反应将待测物与酶链接，然后通过酶与底物产生颜色反应，用于定量测定的一种免疫技术。1971年瑞典学者Eva Engvall和Peter Perlmann[7]，以及荷兰学者Van Weerman和Schuurs[8]分别报道了体液中微量物质的固相免疫测定方法ELISA。由于ELISA可用于几乎所有的可溶性抗原抗体的检测、没有放射性污染，避免了潜在的人体伤害，并由于酶催化底物显色有很强的放大作用而无需昂贵的测试仪器，这使得基于微板的酶联免疫分析成为临床检验、药物开发和生命科学等实验室最基本的工具。
70年代中期单克隆抗体杂交瘤技术的问世，英国科学家Kohler和Milstein创造性地运用杂交瘤技术制备单克隆抗体，并因此获得了诺贝尔奖[9]。在此基础上大量的单克隆抗体被制备出来，并广泛应用于临床。
20世纪70年代末，美国生物化学家Walter Gilbert发明化学法、英国生物化学家Frederick Sanger发明采用同位素标记的双脱氧终止法手动测序技术，使人类测定基因序列成为可能。两位学者于1980年获得诺贝尔化学奖[10]。
80年代Weinbery和Bishop发现癌基因，并因为他们研究中的卓越贡献获得了当年的诺贝尔医学奖，他们将肿瘤标志的研究扩展提高到基因水平[11]。在之后的数十年里，采用抗原-抗体结合原理建立的各种检测方法在临床上广泛应用，不仅用于测定机体自身的免疫功能，还能广泛用于检测各种肿瘤标记物、自身抗体、感染性疾病标志物、激素等。
80年代中期，美国科学家率先提出人类基因组计划(human genome project,HGP)和完成了人类基因序列图，并于1990年，由美国、英国、法兰西共和国、德意志联邦共和国、日本和我国科学家共同启动了这一价值达30亿美元的人类基因组计划。1992年，美国Affymetrix公司制造出第一张基因芯片，标志着分子诊断进入生物芯片技术阶段，使得分子诊断成为了生物技术中的前沿。
90年代中期，人们对DNA测序仪进行重大改进、采用集束化的毛细管电泳代替凝胶电泳，随后发展出成本更低，通量更高，准确度更高、速度更快的高通量基因测序技术，能进行一次并行几十万到几百万条DNA分子序列测定。
21世纪以来，是个体IVD多种诊断的整合，引入个性化健康保健和精准医疗、POCT等新技术的崛起。体外诊断朝着个体化、床旁化、智能化的方向发展。精准医疗的出现，将精确寻找到疾病原因和靶点的个性化治疗成为了可能，从而提高疾病诊治与预防的效益。
贯穿整个20世纪中期到现在，从体外诊断的兴起到今天的高速发展，生物医学并不仅仅改变了我们与健康和疾病的关系，而且改变了我们对未来的希冀以及我们想要实现的目标。
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