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[医药资讯] 《细胞》子刊：高血糖使免疫细胞变成新冠病毒帮凶！ [复制链接]

明河素月

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发表于 2020-8-1 10:13 |显示全部楼层

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科学家发现，高血糖环境会加速单核/巨噬细胞中新冠病毒复制，并抑制T细胞抗病毒免疫

在近期的《细胞·代谢》上，巴西科学家发表的一篇论文显示，不少“傻白甜”的免疫细胞，可能会被新冠病毒利用：新冠病毒损伤肺部后，聚集到损伤部位的单核/巨噬细胞，可能会在高血糖环境下被新冠病毒利用，变成病毒“制造厂”！

这项研究发现，由于肺部损伤导致的干扰素释放、高血糖影响等原因，单核/巨噬细胞的血管紧张素转换酶2（ACE2）表达会升高，从而更容易被新冠病毒感染。

这些免疫细胞被感染后，会发生代谢重编程，供能主要依靠糖酵解，这不仅使免疫细胞释放更多的IL-6等炎症介质，增加细胞因子风暴的发生风险，还会加速免疫细胞内的病毒复制，同时还能抑制T细胞的抗病毒免疫作用[1]。

已经有大量的临床证据提示，糖尿病或血糖升高，与新冠患者重症和死亡风险显著上升有关，最近《柳叶刀·糖尿病与内分泌学》还专门发表综述，更全面地分析了高血糖的影响[2]。

大多数专家都认为，糖尿病或血糖升高患者的危险系数高，是因为他们往往合并有高血压、肥胖、心血管疾病等各种各样的基础健康问题，而新冠病毒的来袭是火上浇油，把这些问题进一步放大，从而使患者的预后更差。

（图片来源：Lancet Diabetes & Endocrinology）

在胰岛β细胞表面，同样有着新冠病毒可结合的ACE2受体，因此一些原本没有糖尿病的患者，在新冠肺炎发病后出现了糖尿病症状，甚至进入严重的糖尿病酮症酸中毒状态。而二甲双胍等降糖药的使用，可能与患者死亡风险下降有关[3-4]。

但是这些影响，都是新冠病毒对糖尿病和血糖升高的“单向输出”。那么糖尿病和血糖升高，会不会也给新冠病毒反向助攻了一波，让它们更容易兴风作浪呢？

进行本次研究的巴西科学家团队注意到，在被新冠病毒感染后，患者的肺部免疫特征包括了单核/巨噬细胞的明显聚集，因此决定首先分析这些细胞发生的改变。基因测序结果显示，这些细胞都存在干扰素通路相关基因表达的明显上调。

肺部细胞被病毒伤害，就释放细胞因子招募来单核/巨噬细胞，然后免疫细胞启动干扰素通路，这是很正常的。但研究团队同时也发现，干扰素会使聚集来的单核/巨噬细胞表面ACE2表达升高，这相当于直接把破绽暴露给了新冠病毒！

而在被新冠病毒感染后，单核/巨噬细胞就会释放更多的TNF-β、IL-1β、IL-6等促炎性的细胞因子，这可绝对不妙，毕竟释放多了，要命的细胞因子风暴就来了。

（与正常状态（Mock）相比，被感染的单核/巨噬细胞内病毒负荷更高，释放的促炎性细胞因子也更多）

研究团队在不同血糖浓度下进行的培养显示，单核/巨噬细胞表面的ACE2表达水平，分泌IL-1β量的高低，以及细胞内的病毒负荷水平，都与培养基中的血糖浓度正相关。

换句话说，新冠肺炎患者如果血糖升高，体内的单核/巨噬细胞就更容易被新冠病毒感染，促进炎症反应的效果也更强，这和研究团队从患者体内直接提取细胞分析的结论一致。毕竟合成病毒是个消耗能量的活儿，对血糖需求多也正常嘛。

（血糖高了，ACE2和IL-1β就跟着高）

而在被新冠病毒感染后，单核/巨噬细胞会发生明显的代谢重编程，供能切换到以糖酵解为主，这是本次研究中发现的专属于新冠病毒的“招牌动作”。H1N1流感病毒或呼吸道合胞病毒（RSV）感染，都不会出现类似的情况。

进一步的实验显示，通过糖酵解代谢葡萄糖，是新冠病毒在单核/巨噬细胞内复制的必要条件。糖酵解的整个过程中，由细胞线粒体活性氧调控的HIF-1α起着关键作用，因此研究团队提出，靶向HIF-1α可能在新冠肺炎的治疗中有一定价值。

被感染的单核/巨噬细胞，还不止是病毒和促炎性细胞介质的加工厂，这些猪队友/神对手，甚至会通过其它途径助纣为虐。

研究团队发现，被感染单核/巨噬细胞分泌的IL-1β，能抑制CD4+/CD8+T细胞的增殖，同时T细胞表面的PD-1表达会明显上升，提前进入耗竭状态，不能参与抗病毒免疫。而且被感染的单核/巨噬细胞，甚至能直接诱导肺部上皮细胞凋亡！

（一张图总结猪队友/神对手的斑斑劣迹）

参考资料：
1.Codo A C, Davanzo G G, Monteiro L D B, et al. Elevated Glucose Levels Favor SARS-CoV-2 Infection and Monocyte Response through a HIF-1α/Glycolysis-Dependent Axis [J]. Cell Metabolism, 2020.
2.Apicella M, Campopiano M C, Mantuano M, et al. COVID-19 in people with diabetes: understanding the reasons for worse outcomes[J]. The Lancet Diabetes & Endocrinology, 2020.
3.Chee Y J, Ng S J H, Yeoh E. Diabetic ketoacidosis precipitated by Covid-19 in a patient with newly diagnosed diabetes mellitus[J]. Diabetes Research and Clinical Practice, 2020.
4.https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2020.06.19.20135095v2